Nel carcinoma gastrico e della giunzione gastro-esofagea metastatico, la strategia terapeutica è oggi strettamente guidata dalla stratificazione biomolecolare precoce. 

Nel corso del Simposio AIOM 2025, la Dott.ssa Sara Lonardi ha sottolineato come HER2, PD-L1 e Claudina 18.2 rappresentino veri e propri “spartiacque decisionali”, in grado di orientare in modo sostanziale la scelta del trattamento di prima linea. 

HER2 positivo: dall’era ToGA alla combinazione con immunoterapia

Il ruolo di HER2 è stato definito dallo studio ToGA, che ha dimostrato un beneficio significativo di sopravvivenza globale con trastuzumab in associazione a chemioterapia nei pazienti HER2-positivi¹. 

L’evoluzione più recente è rappresentata dallo studio KEYNOTE-811, che ha evidenziato un incremento significativo del tasso di risposta con l’aggiunta di pembrolizumab alla combinazione trastuzumab + chemioterapia². 

Successive analisi hanno confermato un beneficio clinico coerente della tripletta, con indicazioni regolatorie e aggiornamenti delle linee guida che integrano la valutazione dell’espressione di PD-L1 (CPS) anche nel setting HER2 positivo, nell’ambito di una selezione terapeutica più raffinata³. 

HER2 negativo: il ruolo della chemio-immunoterapia e l’interpretazione dei cut-off PD-L1 

Nel setting HER2 negativo, lo studio CheckMate-649 ha dimostrato un beneficio significativo di sopravvivenza globale con nivolumab + chemioterapia, con endpoint primario definito nel sottogruppo PD-L1 CPS ≥5 e analisi estese a CPS ≥1 e popolazione complessiva⁴. 

In parallelo, KEYNOTE-859 (pubblicato su Lancet Oncology nel 2023) ha mostrato beneficio con pembrolizumab + chemioterapia nel carcinoma gastrico/GEJ HER2-negativo, con analisi stratificate per livello di espressione PD-L1⁵. 

Le differenze nei cut-off di espressione (CPS ≥1 vs ≥5) rappresentano un elemento di complessità interpretativa nella pratica clinica e richiedono un’attenta contestualizzazione rispetto agli endpoint primari dei singoli studi e alle indicazioni approvate. 

Claudina 18.2: un nuovo biomarcatore terapeutico 

L’introduzione di Claudina 18.2 (CLDN18.2) ha ulteriormente ampliato il panorama terapeutico. 

Gli studi SPOTLIGHT (N Engl J Med, 2023) e GLOW (Lancet Oncology, 2023) hanno dimostrato beneficio clinico con zolbetuximab in combinazione con chemioterapia nei tumori CLDN18.2-positivi, definiti come ≥75% di cellule tumorali con espressione membranosa moderata-forte valutata mediante immunoistochimica centralizzata⁶˒⁷. 

Questo criterio di selezione biomolecolare è oggi parte integrante dell’algoritmo terapeutico, come riportato nelle linee guida aggiornate³.

Piattaforme terapeutiche evolute: ADC e targeting di nuova generazione 

L’oncologia gastro-esofagea sta inoltre entrando nell’era delle piattaforme biologiche avanzate. 

L’anticorpo farmaco-coniugato trastuzumab deruxtecan ha dimostrato superiorità rispetto alla chemioterapia nello studio DESTINY-Gastric01⁸, con conferma di attività clinica nella popolazione occidentale nello studio single-arm DESTINY-Gastric02⁹. 

Parallelamente, anticorpi bispecifici come zanidatamab hanno mostrato attività promettente nei tumori HER2 positivi in studi di fase II presentati a ESMO 2023, suggerendo un possibile superamento dei meccanismi di resistenza attraverso targeting duale. Ulteriori dati maturi sono attesi per definirne il posizionamento definitivo. 

Integrazione clinica, multidisciplinarietà e sostenibilità 

La crescente complessità dei biomarcatori impone una valutazione integrata fin dalla diagnosi. Le linee guida ESMO raccomandano l’analisi sistematica di HER2, PD-L1, MSI e CLDN18.2 nel carcinoma gastrico avanzato³. 

Come evidenziato dalla Dott.ssa Sara Lonardi nel contesto del Simposio AIOM 2025, la personalizzazione non si limita alla selezione del target molecolare, ma si estende alla gestione clinica globale del paziente, alla sostenibilità dei regimi combinati e alla continuità terapeutica. 

In questo scenario, la gestione delle tossicità gastrointestinali e l’ottimizzazione dello stato nutrizionale assumono un ruolo strategico, in linea con le raccomandazioni della ESPEN Practical Guideline sulla nutrizione clinica nel paziente oncologico¹⁰. 

Dalla biologia al paziente 

L’evoluzione del paradigma “dalla biologia al paziente”, richiamata nel contributo della Dott.ssa Lonardi, riflette l’integrazione progressiva tra: 

• stratificazione molecolare precoce 

• innovazione farmacologica (immunoterapia, target therapy, ADC) 

• monitoraggio clinico attento 

• gestione multidisciplinare centrata sul paziente 

Un modello che mira non solo a migliorare gli outcomes, ma anche a rendere sostenibile e personalizzata la traiettoria terapeutica nei tumori gastro-esofagei. 

Approfondimento congressuale 
 

I temi della stratificazione molecolare — HER2, PD-L1, Claudina 18.2 — e l’integrazione tra chemio, immunoterapia e target therapy sono stati oggetto di un approfondimento dedicato nel corso del 27° Simposio AIOM. 

Nel suo intervento, la Prof.ssa Sara Lonardi ha analizzato l’evoluzione degli algoritmi decisionali nei tumori gastro-intestinali, soffermandosi sulle implicazioni pratiche dei diversi biomarcatori, sulle criticità interpretative dei cut-off e sul ruolo delle nuove piattaforme biologiche nel definire strategie sempre più integrate. 

"Dalla biologia al paziente: target therapy e approccio personalizzato nei tumori gastrointestinali" – 27° Simposio AIOM